Ubicada en pleno Barrio República, uno de los barrios tradicionales de mayor riqueza arquitectónica e histórica de Santiago -declarado Zona Típica de Chile por el Consejo de Monumentos Nacionales-, la casa que actualmente alberga al museo se remonta a 1925, año en que Amadeo Heiremans, un empresario de origen belga que hizo su fortuna en el acero, encargó la construcción de la propiedad a dos conocidos arquitectos: Fernando Valdivieso y Fernando de la Cruz.
Unos veinte años después, tras el fallecimiento de Heiremans, su familia la vendió a la Embajada de España, que permaneció allí hasta 1967. Luego fue adquirida por la Universidad de Chile, para instalar en el lugar el Departamento de Estudios Humanísticos, que pronto se convirtió en el epicentro de la vanguardia artística y literaria del país, y enclave de resistencia contracultural a la dictadura.
No obstante, en 1978, la historia dio un giro. La casa, ya conocida como el Palacio Heiremans, se convirtió en un centro de operaciones de la Central Nacional de Informaciones (CNI), organismo de represión estatal, persecución, asesinato y desaparición de opositores políticos durante la dictadura militar en Chile. En el sótano, que aún hoy muestra algunos vestigios, la CNI instaló un sistema de espionaje telefónico, muy bien resguardado. La puerta exterior de la casa estaba reforzada con placas metálicas y guardias armados que vigilaban día y noche.
En 2004 la Fundación Salvador Allende adquirió la casa que había sido recuperada por el Estado, la que se entregó, en parte, a la Fundación Arte y Solidaridad en contrato de comodato desde el 2006, para la instalación del Museo. Durante las obras de restauración –bajo la dirección del arquitecto y Premio Nacional, Miguel Lawner, en sociedad con el arquitecto Marco Vidal– se desprendió un techo falso en el ático. Lo que cayó de allí fue traspasado a la justicia para aportar a la investigación en casos de violaciones de Derechos Humanos, y hoy se encuentra en los archivos de Londres 38. Se trataba de papeles y documentos que revelan los seguimientos que realizaba la CNI, organigramas de la institución, y memorandos internos.